Aanbevolen, 2020

Editor'S Choice

Pau D'Arco
Nitro-Dur
Nityr

Keytruda

Keytruda Side Effects Center

Vind de laagste prijzen op

Medische redacteur: John P. Cunha, DO, FACOEP

Laatst beoordeeld 25-2-2019

Keytruda (pembrolizumab) is een monoklonaal antilichaam dat wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met niet-reseceerbare of gemetastaseerde melanoom en ziekteprogressie na ipilimumab en, als de BRAF V600-mutatie positief is, een BRAF-remmer. Vaak voorkomende bijwerkingen van Keytruda zijn onder andere:

  • vermoeidheid,
  • hoesten,
  • kortademigheid,
  • misselijkheid,
  • jeuk,
  • uitslag,
  • verlies van huidpigmentatie (vitiligo),
  • verminderde eetlust,
  • hoofdpijn,
  • constipatie,
  • gewrichtspijn,
  • rugpijn, en
  • diarree.

De aanbevolen dosis Keytruda is 2 mg / kg toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten elke 3 weken tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Keytruda kan interageren met andere geneesmiddelen. Vertel uw arts alle medicijnen en supplementen die u gebruikt. Keytruda wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap; het kan een foetus schaden. Het is onbekend of dit medicijn overgaat in de moedermelk. Raadpleeg uw arts voordat u borstvoeding geeft.

Ons Keytruda (pembrolizumab) Centrum voor bijwerkingen van geneesmiddelen biedt een uitgebreid overzicht van beschikbare geneesmiddelinformatie over de mogelijke bijwerkingen bij het gebruik van dit medicijn.

Dit is geen volledige lijst met bijwerkingen en andere kunnen voorkomen. Bel uw arts voor medisch advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden bij de FDA op 1-800-FDA-1088.

Keytruda professionele informatie

BIJWERKINGEN

De volgende bijwerkingen worden in meer detail in andere delen van de etikettering besproken.

  • Immuungemedieerde pneumonitis zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN.
  • Immuniteit-gemedieerde colitis zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN.
  • Immuungemedieerde hepatitis zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN.
  • Immuungemedieerde endocrinopathieën zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN.
  • Immuungemedieerde nefritis en nierdisfunctie zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN.
  • Immuniteit-gemedieerde huidbijwerkingen zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN.
  • Andere immuun-gemedieerde bijwerkingen zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN.
  • Infusiegerelateerde reacties zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN.

Clinical Trials Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel, niet rechtstreeks worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en komen deze mogelijk niet overeen met de in de praktijk waargenomen percentages.

De gegevens die worden beschreven in de sectie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN weerspiegelen de blootstelling aan KEYTRUDA als eenmalige agent bij 2799 patiënten in drie gerandomiseerde, open-label, actief gecontroleerde klinische onderzoeken (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 en KEYNOTE-010), die deelnamen 912 patiënten met melanoom en 682 patiënten met NSCLC en een single-arm-studie (KEYNOTE-001), waaraan 655 patiënten met melanoom deelnamen en 550 patiënten met NSCLC. Bovendien weerspiegelen deze gegevens de blootstelling aan KEYTRUDA als een enkel agens in een niet-gerandomiseerde, open-label, multi-cohort studie (KEYNOTE-012), die 192 patiënten met HNSCC en in twee niet-gerandomiseerde, open-label studies heeft geïncludeerd (KEYNOTE-013 en KEYNOTE-087), waaraan 241 patiënten met cHL deelnamen; in combinatie met chemotherapie in een gerandomiseerde, actief-gecontroleerde studie (KEYNOTE-189), waaraan 405 patiënten met niet-bekende NSCLC deelnamen; en in post-marketing gebruik. In alle onderzoeken werd KEYTRUDA elke 3 weken intraveneus toegediend in doses van 2 mg / kg, om de 3 weken 10 mg / kg intraveneus, 10 mg / kg intraveneus om de 3 weken of 200 mg intraveneus om de 3 weken. Onder de 2799 patiënten was 41% blootgesteld gedurende 6 maanden of langer en 21% was gedurende 12 maanden of langer blootgesteld.

De gegevens die in deze sectie worden beschreven, werden verkregen in zes gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, KEYNOTE-010, KEYNOTE-045, KEYNOTE-189 en KEYNOTE-407), waarbij KEYTRUDA werd toegediend aan 912 patiënten met melanoom, 1188 patiënten met NSCLC en 542 patiënten met urotheelcarcinoom en acht niet-gerandomiseerde, open-label onderzoeken (KEYNOTE-012, KEYNOTE-087, KEYNOTE-170, KEYNOTE-052, KEYNOTE-059, KEYNOTE-158, KEYNOTE -224 en KEYNOTE-017) waarin KEYTRUDA werd toegediend aan 192 patiënten met HNSCC, 210 patiënten met cHL, 53 patiënten met PMBCL, 370 patiënten met urotheelcarcinoom, 259 patiënten met maagkanker, 98 patiënten met baarmoederhalskanker, 104 patiënten met HCC en 50 patiënten met MCC. In deze onderzoeken werd KEYTRUDA toegediend om de 3 weken om 2 mg / kg, om de 3 weken 200 mg of om de 2 à 3 weken om 10 mg / kg.

melanoma

Ipilimumab-naïeve melanoom

De veiligheid van KEYTRUDA voor de behandeling van patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom die geen eerdere ipilimumab hadden ontvangen en die niet meer dan één eerdere systemische therapie hadden ontvangen, werd onderzocht in Studie KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 was een multicenter, open-label, actief-gecontroleerde studie waarbij patiënten gerandomiseerd waren (1: 1: 1) en KEYTRUDA 10 mg / kg elke 2 weken (n = 278) of KEYTRUDA 10 mg / kg elke 3 weken ontvingen (n = 277) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit of ipilimumab 3 mg / kg elke 3 weken voor 4 doses, tenzij eerder gestopt voor ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit (n = 256) zie Klinische studies. Patiënten met auto-immuunziekte, een medische aandoening waarvoor systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie nodig waren; een geschiedenis van interstitiële longziekte; of een actieve infectie die therapie vereist, waaronder HIV of hepatitis B of C, kwam niet in aanmerking.

De mediane duur van de blootstelling was 5,6 maanden (bereik: 1 dag tot 11,0 maanden) voor KEYTRUDA en vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen. Eenenvijftig en 46% van de patiënten kregen KEYTRUDA 10 mg / kg elke 2 of 3 weken, gedurende ≥6 maanden. Geen enkele patiënt in beide armen werd langer dan een jaar behandeld.

De kenmerken van de studiepopulatie waren: mediane leeftijd van 62 jaar (bereik: 18 tot 89 jaar), 60% mannelijk, 98% wit, 32% had een verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH) -waarde bij baseline, 65% had M1c stadiumziekte, 9 % met geschiedenis van hersenmetastasen, en ongeveer 36% was eerder behandeld met systemische therapie die een BRAF-remmer (15%), chemotherapie (13%) en immunotherapie (6%) omvatte.

In KEYNOTE-006 was het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar voor het schema van elke 2 weken en elke 3 weken, daarom worden samenvattende veiligheidsresultaten weergegeven in een gepoolde analyse (n = 555) van beide KEYTRUDA-armen. Bijwerkingen die leidden tot permanente stopzetting van KEYTRUDA kwamen voor bij 9% van de patiënten. Bijwerkingen die leidden tot stopzetting van KEYTRUDA bij meer dan één patiënt waren colitis (1,4%), auto-immune hepatitis (0,7%), allergische reactie (0,4%), polyneuropathie (0,4%) en hartfalen (0,4%). Bijwerkingen die leidden tot onderbreking van KEYTRUDA kwamen voor bij 21% van de patiënten; de meest voorkomende (≥1%) was diarree (2,5%). De meest voorkomende bijwerkingen (gemeld bij ten minste 20% van de patiënten) waren vermoeidheid en diarree.

Tabel 2 en Tabel 3 geven een samenvatting van de incidentie van geselecteerde bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen die optraden bij patiënten die KEYTRUDA kregen.

Tabel 2: Geselecteerd * Bijwerkingen optreden bij ≥ 10% van de patiënten die KEYTRUDA ontvangen in KEYNOTE-006

Tegengestelde reactie KEYTRUDA 10 mg / kg om de 2 of 3 weken
n = 555
ipilimumab
n = 256
Alle graden † (%) Graad 3-4 (%) Alle cijfers (%) Graad 3-4 (%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsvoorwaarden
Vermoeidheid 28 0.9 28 3.1
Huid- en onderhuidaandoeningen
Uitslag‡ 24 0.2 23 1.2
Vitiligo§ 13 0 2 0
Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen
arthralgie 18 0.4 10 1.2
Rugpijn 12 0.9 7 0.8
Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen
Hoesten 17 0 7 0.4
kortademigheid 11 0.9 7 0.8
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust 16 0.5 14 0.8
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn 14 0.2 14 0.8
* Bijwerkingen die optreden bij dezelfde of hogere incidentie dan in de ipilimumab-arm
† Beoordeling per NCI CTCAE v4.0
‡ Bevat uitslag, uitslag erythematous, rash follicular, rash gegeneraliseerd, rash macular, rash maculopapular, rash papular, rash pruritic en exfoliatieve rash.
§ Omvat hypopigmentatie van de huid

Andere klinisch belangrijke bijwerkingen die zich voordeden bij ≥ 10% van de patiënten die KEYTRUDA kregen, waren diarree (26%), misselijkheid (21%) en jeuk (17%).

Tabel 3: Geselecteerd * Laboratoriumafwijkingen verergerd ten opzichte van de uitgangswaarde die optreden bij ≥ 20% van de melanoompatiënten die KEYTRUDA ontvangen in KEYNOTE-006

Laboratorium test* KEYTRUDA 10 mg / kg om de 2 of 3 weken ipilimumab
Alle cijfers ‡% Cijfers 3-4% Alle cijfers% Cijfers 3-4%
Chemie
hyperglycemia 45 4.2 45 3.8
Hypertriglyceridem ia 43 2.6 31 1.1
hyponatriëmie 28 4.6 26 7
Verhoogde AST 27 2.6 25 2.5
hypercholesterolemie 20 1.2 13 0
Hematologie
Anemie 35 3.8 33 4.0
lymfopenie 33 7 25 6
* Laboratoriumafwijkingen die optreden bij dezelfde of hogere incidentie dan bij de ipilimumab-arm
† Elke testincidentie is gebaseerd op het aantal patiënten bij wie zowel de basislijn als ten minste één onlaboratoriumlaboratoriummeting beschikbaar was: KEYTRUDA (520 tot 546 patiënten) en ipilimumab (237 tot 247 patiënten); hypertriglyceridemie: KEYTRUDA n = 429 en ipilimumab n = 183; hypercholesterolemie: KEYTRUDA n = 484 en ipilimumab n = 205.
‡ Gesorteerd per NCI CTCAE v4.0

Andere laboratoriumafwijkingen die voorkwamen bij ≥ 20% van de patiënten die KEYTRUDA kregen, waren verhoogde hypoalbuminemie (27% alle graden, 2,4% graad 3-4), verhoogde ALT (23% alle graden, 3,1% graden 3-4) en verhoogde alkalische fosfatase ( 21% alle graden, 2,0% cijfers 3-4).

Ipilimumab-Refractory Melanoma

De veiligheid van KEYTRUDA bij patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met progressie van de ziekte volgend op ipilimumab en, als de BRAF V600-mutatie positief was, een BRAF-remmer, werd geëvalueerd in Studie KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 was een multicenter, gedeeltelijk geblindeerde (KEYTRUDA-dosis), gerandomiseerde (1: 1: 1), actief-gecontroleerde studie waarbij 528 patiënten KEYTRUDA 2 mg / kg (n = 178) of 10 mg / kg kregen (n = 179) om de 3 weken of de chemotherapie van de onderzoeker (n = 171), bestaande uit dacarbazine (26%), temozolomide (25%), paclitaxel en carboplatine (25%), paclitaxel (16%) of carboplatine (8%) zien Klinische studies. In de studie werden patiënten met auto-immuunziekte, ernstige immuungerelateerde toxiciteit gerelateerd aan ipilimumab, gedefinieerd als elke graad 4-toxiciteit of graad 3-toxiciteit waarvoor een behandeling met corticosteroïden (meer dan 10 mg / dag prednison of equivalente dosis) werd vereist, gedurende meer dan 12 weken uitgesloten; medische aandoeningen die systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie vereisten; een geschiedenis van interstitiële longziekte; of een actieve infectie die therapie vereist, waaronder HIV of hepatitis B of C.

De mediane duur van blootstelling aan KEYTRUDA 2 mg / kg elke 3 weken was 3,7 maanden (bereik: 1 dag tot 16,6 maanden) en voor KEYTRUDA 10 mg / kg elke 3 weken was 4,8 maanden (bereik: 1 dag tot 16,8 maanden). De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen de blootstelling aan KEYTRUDA 2 mg / kg bij 36% van de patiënten blootgesteld aan KEYTRUDA gedurende ≥ 6 maanden en bij 4% van de patiënten blootgesteld gedurende ≥ 12 maanden. In de KEYTRUDA 10 mg / kg-arm werd 41% van de patiënten blootgesteld aan KEYTRUDA gedurende ≥ 6 maanden en 6% van de patiënten werd gedurende ≥ 12 maanden blootgesteld aan KEYTRUDA.

De kenmerken van de studiepopulatie waren: mediane leeftijd van 62 jaar (bereik: 15 tot 89 jaar), 61% mannelijk, 98% wit, 41% met een verhoogde LDH-waarde bij aanvang, 83% met stadium ziekte M1c, 73% ontving twee of meer eerdere therapieën voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte (100% kreeg ipilimumab en 25% een BRAF-remmer) en 15% met geschiedenis van hersenmetastasen.

In KEYNOTE-002 was het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar voor de dosis van 2 mg / kg en de dosis 10 mg / kg, daarom worden samenvattende veiligheidsresultaten gegeven in een gepoolde analyse (n = 357) van beide KEYTRUDA-armen. Bijwerkingen die resulteerden in permanente stopzetting kwamen voor bij 12% van de patiënten die KEYTRUDA kregen; de meest voorkomende (≥1%) waren algemene verslechtering van de lichamelijke gezondheid (1%), asthenie (1%), dyspnoe (1%), pneumonitis (1%) en gegeneraliseerd oedeem (1%). Bijwerkingen die leidden tot onderbreking van KEYTRUDA kwamen voor bij 14% van de patiënten; de meest voorkomende (≥1%) waren dyspnoe (1%), diarree (1%) en maculo-papulaire huiduitslag (1%). De meest voorkomende bijwerkingen (gemeld bij ten minste 20% van de patiënten) van KEYTRUDA waren vermoeidheid, pruritus, huiduitslag, constipatie, misselijkheid, diarree en verminderde eetlust.

Tabel 4 geeft een samenvatting van de incidentie van bijwerkingen die bij ten minste 10% van de patiënten die KEYTRUDA kregen, optreden.

Tabel 4: Geselecteerd * Bijwerkingen optreden bij ≥ 10% van de patiënten die KEYTRUDA ontvangen in KEYNOTE-002

Tegengestelde reactie KEYTRUDA 2 mg / kg of 10 mg / kg elke 3 weken
n = 357
chemotherapie †
n = 171
Alle graden ‡ (%) Graad 3-4 (%) Alle cijfers (%) Graad 3-4 (%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsvoorwaarden
pyrexia 14 0.3 9 0.6
asthenie 10 2.0 9 1.8
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk 28 0 8 0
Uitslag§ 24 0.6 8 0
Maag-darmstoornissen
Constipatie 22 0.3 20 2.3
Diarree 20 0.8 20 2.3
Buikpijn 13 1.7 8 1.2
Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen
Hoesten 18 0 16 0
Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen
arthralgie 14 0.6 10 1.2
* Bijwerkingen die optreden bij dezelfde of hogere incidentie dan bij de arm met chemotherapie
† Chemotherapie: dacarbazine, temozolomide, carboplatine plus paclitaxel, paclitaxel of carboplatine
‡ Gesorteerd per NCI CTCAE v4.0
§ Omvat huiduitslag, huiduitslag erythemateus, algemene huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag, papillaire en huiduitslag pruritische huiduitslag.

Andere klinisch belangrijke bijwerkingen die optreden bij patiënten die KEYTRUDA kregen, waren vermoeidheid (43%), misselijkheid (22%), verminderde eetlust (20%), braken (13%) en perifere neuropathie (1,7%).

Tabel 5: Geselecteerd * Laboratoriumafwijkingen verergerd ten opzichte van de uitgangswaarde die optreden bij ≥ 20% van de melanoom Patiënten die KEYTRUDA ontvangen in KEYNOTE-002

Laboratorium test† KEYTRUDA 2 mg / kg of 10 mg / kg elke 3 weken chemotherapie
Alle graden †% Cijfers 3-4% Alle cijfers% Cijfers 3-4%
Chemie
hyperglycemia 49 6 44 6
hypoalbuminemie 37 1.9 33 0.6
hyponatriëmie 37 7 24 3.8
hypertriglyceridemie 33 0 32 0.9
Verhoogde alkalische fosfatase 26 3.1 18 1.9
Verhoogde AST 24 2.2 16 0.6
Bicarbonaat verminderd 22 0.4 13 0
hypocalciëmie 21 0.3 18 1.9
Verhoogde ALT 21 1.8 16 0.6
* Laboratoriumafwijkingen die optreden bij dezelfde of hogere incidentie dan in de arm voor chemotherapie.
† Elke testincidentie is gebaseerd op het aantal patiënten bij wie zowel de basislijn als ten minste één laboratoriumtestmeting ter plaatse beschikbaar was: KEYTRUDA (bereik: 320 tot 325 patiënten) en chemotherapie (bereik: 154 tot 161 patiënten); hypertriglyceridemie: KEYTRUDA n = 247 en chemotherapie n = 116; bicarbonaat afgenomen: KEYTRUDA n = 263 en chemotherapie n = 123.
‡ Gesorteerd per NCI CTCAE v4.0

Andere laboratoriumafwijkingen die voorkwamen bij ≥ 20% van de patiënten die KEYTRUDA kregen, waren anemie (44% alle graden, 10% graad 3-4) en lymfopenie (40% alle graden, 9% graad 3-4).

NSCLC

Eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde niet-bekende NSCLC met pemetrexed en platina chemotherapie

De veiligheid van KEYTRUDA in combinatie met pemetrexed en de keuze van de onderzoeker voor platina (hetzij carboplatine of cisplatine) werd onderzocht in Studie KEYNOTE-189, een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd (2: 1), actief gecontroleerd onderzoek bij patiënten met niet eerder behandelde , metastatische niet-pseudo-NSCLC zonder EGFR- of ALK-genomische tumoraberraties. In totaal ontvingen 607 patiënten KEYTRUDA 200 mg, pemetrexed en platina elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd door KEYTRUDA en pemetrexed (n = 405) of placebo, pemetrexed en platina elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd door placebo en pemetrexed (n = 202). Patiënten met een auto-immuunziekte die systemische therapie nodig hadden binnen 2 jaar na de behandeling; een medische aandoening die immunosuppressie vereiste; of die in de voorgaande 26 weken meer dan 30 Gy thoracale straling hadden gekregen, kwamen niet in aanmerking zie Klinische studies.

De mediane duur van blootstelling aan KEYTRUDA 200 mg om de 3 weken was 7,2 maanden (bereik: 1 dag tot 20,1 maanden). Zestig procent van de patiënten in de KEYTRUDA-arm werd gedurende zes maanden blootgesteld aan KEYTRUDA.

Tweeënzeventig procent van de patiënten kreeg carboplatine. De kenmerken van de studiepopulatie waren: mediane leeftijd van 64 jaar (bereik: 34 tot 84), 49% leeftijd van 65 jaar of ouder, 59% man, 94% wit en 3% Aziatisch, en 18% met geschiedenis van hersenmetastasen bij aanvang.

KEYTRUDA werd gestaakt voor bijwerkingen bij 20% van de patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in een permanente stopzetting van KEYTRUDA waren pneumonitis (3%) en acuut nierletsel (2%). Bij 53% van de patiënten kwamen bijwerkingen voor die de onderbreking van KEYTRUDA veroorzaakten; de meest voorkomende bijwerkingen of laboratoriumafwijkingen leidend tot een onderbreking van KEYTRUDA (≥2%) waren neutropenie (13%), asthenie / vermoeidheid (7%), bloedarmoede (7%), trombocytopenie (5%), diarree (4%) , pneumonie (4%), verhoogde creatinine in het bloed (3%), dyspnoe (2%), febriele neutropenie (2%), infectie van de bovenste luchtwegen (2%), verhoogde ALT (2%) en pyrexie (2%) .

Tabel 6 geeft een samenvatting van de bijwerkingen die optraden bij ten minste 20% van de patiënten die met KEYTRUDA werden behandeld.

Tabel 6: Bijwerkingen Bij ≥ 20% van de patiënten in KEYNOTE-189

Tegengestelde reactie KEYTRUDA Pemetrexed-platinachemotherapie
n = 405
Placebo Pemetrexed-platinachemotherapie
n = 202
Alle cijfers * (%) Graad 3-4 (%) Alle cijfers (%) Graad 3-4 (%)
Maag-darmstoornissen
Misselijkheid 56 3.5 52 3.5
Constipatie 35 1.0 32 0.5
Diarree 31 5 21 3.0
braken 24 3.7 23 3.0
Algemene aandoeningen
Vermoeidheid* 56 12 58 6
pyrexia 20 0.2 15 0
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust 28 1.5 30 0.5
Huid- en onderhuidaandoeningen
Uitslag* 25 2.0 17 2.5
Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen
Hoesten 21 0 28 0
kortademigheid 21 3.7 26 5
* Beoordeling per NCI CTCAE v4.03
† Bevat asthenie en vermoeidheid
‡ Inclusief genitale huiduitslag, huiduitslag, algemene gegenereerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag, huiduitslag uit de huid, huiduitslag en huiduitslag.

Tabel 7 vat de laboratoriumafwijkingen samen die verslechterden ten opzichte van de uitgangswaarde bij ten minste 20% van de patiënten die met KEYTRUDA werden behandeld.

Tabel 7: Afwijkingen in het laboratorium verergerden ten opzichte van baseline bij> 20% van de patiënten in KEYNOTE-189

Laboratorium test* KEYTRUDA Pemetrexed-platinachemotherapie Placebo Pemetrexed-platinachemotherapie
Alle graden †% Cijfers 3-4% Alle cijfers% Cijfers 3-4%
Chemie
hyperglycemia 63 9 60 7
Verhoogde ALT 47 3.8 42 2.6
Verhoogde AST 47 2.8 40 1.0
hypoalbuminemie 39 2.8 39 1.1
Verhoogde creatinine 37 4.2 25 1.0
hyponatriëmie 32 7 23 6
hypofosfatemie 30 10 28 14
Verhoogde alkalische fosfatase 26 1.8 29 2.1
hypocalciëmie 24 2.8 17 0.5
hyperkaliëmie 24 2.8 19 3.1
hypokaliëmie 21 5 20 5
Hematologie
Anemie 85 17 81 18
lymfopenie 64 22 64 25
neutropenie 48 20 41 19
trombocytopenie 30 12 29 8
* Elke testincidentie is gebaseerd op het aantal patiënten bij wie zowel de uitgangswaarde als ten minste één beschikbare laboratoriummeting beschikbaar was: KEYTRUDA / pemetrexed / platinumchemotherapie (bereik: 381 tot 401 patiënten) en placebo / pemetrexed / platinumchemotherapie (bereik: 184 tot 197 patiënten).
† Beoordeling per NCI CTCAE v4.03

Eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd squamous NSCLC met carboplatine en paclitaxel of nabpaclitaxel chemotherapie

De veiligheid van KEYTRUDA in combinatie met carboplatine en de keuze van de onderzoeker voor paclitaxel of nab-paclitaxel werd onderzocht in Studie KEYNOTE-407, een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd (1: 1), placebo-gecontroleerd onderzoek bij 558 patiënten met niet eerder behandeld metastatische squameuze NSCLC. Veiligheidsgegevens zijn beschikbaar voor de eerste 203 patiënten die KEYTRUDA en chemotherapie (n = 101) of placebo en chemotherapie hebben ontvangen (n = 102). Patiënten met een auto-immuunziekte die systemische therapie nodig hadden binnen 2 jaar na de behandeling; een medische aandoening die immunosuppressie vereiste; of die in de voorgaande 26 weken meer dan 30 Gy thoracale straling hadden gekregen, kwamen niet in aanmerking zie Klinische studies.

De mediane duur van blootstelling aan KEYTRUDA was 7 maanden (bereik: 1 dag tot 12 maanden). Eenenzestig procent van de patiënten in de KEYTRUDA-arm werd gedurende zes maanden blootgesteld aan KEYTRUDA. Een totaal van 139 van 203 patiënten (68%) ontving paclitaxel en 64 patiënten (32%) kregen nab-paclitaxel in combinatie met carboplatine. De kenmerken van de studiepopulatie waren: mediane leeftijd van 65 jaar (bereik: 40 tot 83); 52% 65 jaar of ouder; 78% man; 83% wit; en 9% met de geschiedenis van hersenmetastasen.

KEYTRUDA werd stopgezet voor bijwerkingen bij 15% van de patiënten, waarbij geen enkel type bijwerking verantwoordelijk was voor de meerderheid. Bijwerkingen die leidden tot onderbreking van KEYTRUDA kwamen voor bij 43% van de patiënten; de meest voorkomende (≥2%) waren trombocytopenie (20%), neutropenie (11%), anemie (6%), asthenie (2%) en diarree (2%). De meest voorkomende (≥ 2%) ernstige bijwerkingen waren febriele neutropenie (6%), pneumonie (6%) en urineweginfectie (3%).

De bijwerkingen waargenomen in KEYNOTE-407 waren vergelijkbaar met die waargenomen in KEYNOTE-189 met de uitzondering dat een verhoogde incidentie van alopecia (47% versus 36%) en perifere neuropathie (31% versus 25%) werd waargenomen in de KEYTRUDA en chemotherapie-arm vergeleken met de arm voor placebo en chemotherapie in KEYNOTE-407.

Eerder behandelde NSCLC

De veiligheid van KEYTRUDA werd onderzocht in Studie KEYNOTE-010, een multicenter, open-label, gerandomiseerde (1: 1: 1), actief gecontroleerde studie, bij patiënten met gevorderde NSCLC die de progressie van de ziekte hadden gedocumenteerd na behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie en, indien positief voor EGFR of ALK genetische aberraties, geschikte therapie voor deze aberraties. In totaal ontvingen 991 patiënten KEYTRUDA 2 mg / kg (n = 339) of 10 mg / kg (n = 343) elke 3 weken of docetaxel (n = 309) bij 75 mg / m² elke 3 weken. Patiënten met een auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarbij systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie nodig waren of die meer dan 30 Gy thoracale straling hadden ontvangen in de voorafgaande 26 weken, kwamen niet in aanmerking.

De mediane duur van blootstelling aan KEYTRUDA 2 mg / kg elke 3 weken was 3,5 maanden (bereik: 1 dag tot 22,4 maanden) en voor KEYTRUDA 10 mg / kg elke 3 weken was 3,5 maanden (bereik 1 dag tot 20,8 maanden). De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen de blootstelling aan KEYTRUDA 2 mg / kg bij 31% van de patiënten blootgesteld aan KEYTRUDA gedurende 6 maanden. In de KEYTRUDA 10 mg / kg-arm werd 34% van de patiënten gedurende ≥6 maanden blootgesteld aan KEYTRUDA.

De kenmerken van de studiepopulatie waren: mediane leeftijd van 63 jaar (bereik: 20 tot 88), 42% leeftijd van 65 jaar of ouder, 61% mannelijk, 72% wit en 21% Aziatisch, 8% met gevorderde gelokaliseerde ziekte, 91% met metastasen ziekte, en 15% met de geschiedenis van hersenmetastasen. Negenentwintig procent ontving twee of meer eerdere systemische behandelingen voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte.

In KEYNOTE-010 was het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar voor de dosis van 2 mg / kg en 10 mg / kg, daarom worden samenvattende veiligheidsresultaten weergegeven in een gepoolde analyse (n = 682). De behandeling werd stopgezet vanwege bijwerkingen bij 8% van de patiënten die KEYTRUDA kregen. De meest voorkomende bijwerkingen die resulteerden in permanente stopzetting van KEYTRUDA was pneumonitis (1,8%). Bijwerkingen die leidden tot onderbreking van KEYTRUDA kwamen voor bij 23% van de patiënten; de meest voorkomende (≥1%) waren diarree (1%), vermoeidheid (1,3%), pneumonie (1%), leverenzymstijging (1,2%), verminderde eetlust (1,3%) en pneumonitis (1%).

Tabel 8 geeft een samenvatting van de bijwerkingen die optraden bij ten minste 10% van de patiënten die met KEYTRUDA werden behandeld.

Tabel 8: Geselecteerd * Bijwerkingen optreden bij ≥ 10% van de patiënten die KEYTRUDA ontvangen in KEYNOTE-010

Tegengestelde reactie KEYTRUDA 2 of 10 mg / kg elke 3 weken
n = 682
Docetaxel 75 mg / m² elke 3 weken
n = 309
Alle graden † (%) Graad 3-4 (%) Alle graden † (%) Graad 3-4 (%)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust 25 1.5 23 2.6
Maag-darmstoornissen
Misselijkheid 20 1.3 18 0.6
Constipatie 15 0.6 12 0.6
braken 13 0.9 10 0.6
Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen
kortademigheid 23 3.7 20 2.6
Hoesten 19 0.6 14 0
Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen
arthralgie 11 1.0 9 0.3
Rugpijn 11 1.5 8 0.3
Huid- en onderhuidaandoeningen
Uitslag‡ 17 0.4 8 0
jeuk 11 0 3 0.3
* Bijwerkingen die optreden bij dezelfde of hogere incidentie dan in de arm van docetaxel
† Beoordeling per NCI CTCAE v4.0
‡ Inclusief huiduitslag, uitslag erythematous, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, and rash jeuk

Andere klinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij patiënten die KEYTRUDA kregen, waren vermoeidheid (25%), diarree (14%), asthenie (11%) en pyrexie (11%).

Tabel 9 geeft een samenvatting van de laboratoriumafwijkingen die verergerden ten opzichte van de uitgangswaarde bij ten minste 20% van de patiënten die met KEYTRUDA werden behandeld.

Tabel 9: Geselecteerd * Laboratoriumafwijkingen verergerd ten opzichte van de uitgangswaarde die optreden bij ≥ 20% van de NSCLC Patiënten die KEYTRUDA ontvangen in KEYNOTE-010

Laboratorium test† KEYTRUDA 2 of 10 mg / kg elke 3 weken Docetaxel 75 mg / m² elke 3 weken
Alle cijfers ‡% Cijfers 3-4% Alle cijfers ‡% Cijfers 3-4%
Chemie
hyponatriëmie 32 8 27 2.9
Alkalische fosfatase verhoogd 28 3.0 16 0.7
Aspartaat-aminotransferase nam toe 26 1.6 12 0.7
Alanine-aminotransferase verhoogd 22 2.7 9 0.4
* Laboratoriumafwijkingen die optreden bij dezelfde of hogere incidentie dan in de docetaxel-arm.
† Elke testincidentie is gebaseerd op het aantal patiënten dat zowel een basislijn als ten minste één onlaboratoriumlaboratoriummeting had: KEYTRUDA (bereik: 631 tot 638 patiënten) en docetaxel (bereik: 274 tot 277 patiënten).
‡ Gesorteerd per NCI CTCAE v4.0

Andere laboratoriumafwijkingen die voorkwamen bij ≥ 20% van de patiënten die KEYTRUDA kregen, waren hyperglycemie (44% alle graden, 4,1% graad 3-4), anemie (37% alle graden, 3,8% graad 3-4), hypertriglyceridemie (36% alle graden; 1,8% graden 3-4), lymfopenie (35% alle graden, 9% graad 3-4), hypoalbuminemie (34% alle graden, 1,6% graad 3-4) en hypercholesterolemie (20% alle graden, 0,7% kwaliteit 3 -4).

HNSCC

Onder de 192 patiënten met HNSCC die deelnamen aan Studie KEYNOTE-012, was de mediane blootstellingsduur aan KEYTRUDA 3,3 maanden (bereik: 1 dag tot 27,9 maanden). Patiënten met een auto-immuunziekte of een medische aandoening waarvoor immunosuppressie vereist was, kwamen niet in aanmerking voor KEYNOTE-012.

De mediane leeftijd van de patiënten was 60 jaar (bereik: 20 tot 84), 35% was 65 jaar of ouder, 83% was mannelijk, 77% was blank, 15% was Aziatisch en 5% was zwart. Eenenzestig procent van de patiënten had twee of meer therapielijnen in de recidiverende of gemetastaseerde setting en 95% had eerder bestralingstherapie. Basislijn ECOG PS was 0 (30%) of 1 (70%) en 86% had M1-ziekte.

KEYTRUDA werd stopgezet vanwege bijwerkingen bij 17% van de patiënten. Ernstige bijwerkingen traden op bij 45% van de patiënten die KEYTRUDA kregen. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen gemeld bij ten minste 2% van de patiënten waren longontsteking, kortademigheid, verwardheid, braken, pleurale effusie en ademhalingsfalen. De incidentie van bijwerkingen, waaronder ernstige bijwerkingen, was vergelijkbaar tussen de doseringsregimes (10 mg / kg elke 2 weken of 200 mg elke 3 weken); deze gegevens zijn samengevoegd. De meest voorkomende bijwerkingen (opgetreden bij ≥ 20% van de patiënten) waren vermoeidheid, verminderde eetlust en kortademigheid. Bijwerkingen die voorkwamen bij patiënten met HNSCC waren over het algemeen vergelijkbaar met die bij patiënten met melanoom of niet-kleincellig longcarcinoom, met uitzondering van een verhoogde incidentie van gezichtsoedeem (10% alle graden, 2,1% graad 3-4) en nieuwe of verergerende hypothyreoïdie zie ook WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN.

chl

Van de 210 patiënten met cHL die deelnamen aan Studie KEYNOTE-087 zie Klinische studies, de mediane duur van de blootstelling aan KEYTRUDA was 8,4 maanden (bereik: 1 dag tot 15,2 maanden). KEYTRUDA werd stopgezet vanwege bijwerkingen bij 5% van de patiënten en de behandeling werd onderbroken wegens bijwerkingen bij 26%. Vijftien procent (15%) van de patiënten had een bijwerking die een systemische corticosteroïdtherapie vereiste. Ernstige bijwerkingen traden op bij 16% van de patiënten. De meest frequente ernstige bijwerkingen (≥ 1%) omvatten pneumonie, pneumonitis, pyrexie, dyspneu, graft-versus-hostziekte en herpes zoster. Twee patiënten stierven aan andere oorzaken dan ziekteprogressie; één van GVHD na daaropvolgende allogene HSCT en één van septische shock.

Tabel 10 geeft een samenvatting van de bijwerkingen die optraden bij ten minste 10% van de patiënten die met KEYTRUDA werden behandeld.

Tabel 10: Bijwerkingen bij ≥ 10% van de patiënten met cHL in KEYNOTE-087

Tegengestelde reactie KEYTRUDA 200 mg om de 3 weken
N = 210
Alle cijfers * (%) Graad 3 (%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsvoorwaarden
Vermoeidheid† 26 1.0
pyrexia 24 1.0
Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen
Hoesten‡ 24 0.5
Dyspnea§ 11 1.0
Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen
Musculoskeletale pijn¶ 21 1.0
arthralgie 10 0.5
Maag-darmstoornissen
Diarree# 20 1.4
braken 15 0
Misselijkheid 13 0
Huid- en onderhuidaandoeningen
RashÞ 20 0.5
jeuk 11 0
Endocriene aandoeningen
hypothyreoïdie 14 0.5
Infecties en parasitaire aandoeningen
Bovenste luchtweginfectie 13 0
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn 11 0.5
Perifere neuropathieβ 10 0
* Beoordeling per NCI CTCAE v4.0
† Inclusief vermoeidheid, asthenie
‡ Inclusief hoest, productieve hoest
§ Omvat dyspneu, kortademige inspanning, piepende ademhaling
¶ Omvat rugpijn, myalgie, botpijn, musculoskeletale pijn, pijn in de extremiteit, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletaal ongemak, nekpijn
# Omvat diarree, gastro-enteritis, colitis, enterocolitis
Þ Inclusief huiduitslag, uitslag maculo-papulair, uitbarsting van drugs, eczeem, eczeem asteatotic, dermatitis, acne-formulerend, dermatitis contact, uitslag erythematous, rash macular, uitslag papulair, uitslag jeuk, seborrhoische dermatitis, dermatitis psoriasiform
β Inclusief neuropathie, perifere sensorische neuropathie, hypesthesie, paresthesie, dysesthesie, polyneuropathie

Andere klinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 10% van de patiënten op KEYNOTE-087 omvatten infusiereacties (9%), hyperthyreoïdie (3%), pneumonitis (3%), uveïtis en myositis (elk 1%), en myelitis en myocarditis (elk 0,5%).

Tabel 11: Geselecteerde laboratoriumafwijkingen verergerd ten opzichte van de uitgangswaarde die voorkomen bij ≥15% van de cHL-patiënten die KEYTRUDA ontvangen in KEYNOTE-087

Laboratorium test* KEYTRUDA 200 mg om de 3 weken
Alle graden † (%) Graad 3-4 (%)
Chemie
Hypertransaminasemia ‡ 34 2
Alkalische fosfatase verhoogd 17 0
Creatinine nam toe 15 0.5
Hematologie
Anemie 30 6
trombocytopenie 27 4
neutropenie 24 7
* Elke testincidentie is gebaseerd op het aantal patiënten bij wie zowel de basislijn als ten minste één laboratoriumtestmeting ter plaatse beschikbaar was: KEYTRUDA (bereik: 208 tot 209 patiënten)
† Beoordeling per NCI CTCAE v4.0
‡ Bevat verhoging van AST of ALT

Hyperbilirubinemie trad op bij minder dan 15% van de patiënten op KEYNOTE-087 (10% alle graden, 2,4% graad 3-4).

PMBCL

Onder de 53 patiënten met PMBCL behandeld in KEYNOTE-170 zie Klinische studies, de mediane blootstellingsduur aan KEYTRUDA was 3,5 maanden (bereik: 1 dag tot 22,8 maanden). KEYTRUDA werd stopgezet vanwege bijwerkingen bij 8% van de patiënten en de behandeling werd onderbroken vanwege bijwerkingen bij 15%. Vijfentwintig procent van de patiënten had een bijwerking die een systemische corticosteroïdtherapie vereiste. Ernstige bijwerkingen traden op bij 26% van de patiënten en omvatten aritmie (4%), cardiale tamponnade (2%), myocardiaal infarct (2%), pericardiale effusie (2%) en pericarditis (2%). Zes (11%) patiënten overleden binnen 30 dagen na aanvang van de behandeling.

Tabel 12 geeft een samenvatting van de bijwerkingen die optraden bij ten minste 10% van de patiënten die met KEYTRUDA werden behandeld. Tabel 13 geeft een samenvatting van de incidentie van laboratoriumafwijkingen die optraden bij ten minste 15% van de patiënten die KEYTRUDA kregen.

Tabel 12: Bijwerkingen bij ≥10% van de patiënten met PMBCL in KEYNOTE-170

Tegengestelde reactie KEYTRUDA 200 mg om de 3 weken
N = 53
Alle cijfers * (%) Graad 3-4 (%)
Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen
Musculoskeletale pijn † 30 0
Infecties en parasitaire aandoeningen
Bovenste luchtweginfectie ‡ 28 0
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsvoorwaarden
pyrexia 28 0
Vermoeidheid§ 23 2
Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen
Hoesten¶ 26 2
kortademigheid 21 11
Maag-darmstoornissen
Diarree# 13 2
BuikpijnÞ 13 0
Misselijkheid 11 0
Hartaandoeningen
Arrhythmiaβ 11 4
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn 11 0
* Beoordeling per NCI CTCAE v4.0
† Omvat artralgie, rugpijn, myalgie, musculoskeletale pijn, pijn in de extremiteit, musculoskeletale pijn op de borst, botpijn, nekpijn, niet-cardiale pijn op de borst
‡ Inclusief nasofaryngitis, faryngitis, rhinorrhea, rhinitis, sinusitis, infectie van de bovenste luchtwegen
§ Omvat vermoeidheid, asthenie
¶ Omvat allergische hoest, hoest, productieve hoest
# Inclusief diarree, gastro-enteritis
Þ Inclusief buikpijn, pijn in de bovenbuik
β Inclusief atriale fibrillatie, sinustachycardie, supraventriculaire tachycardie, tachycardie

Andere klinisch belangrijke bijwerkingen die bij minder dan 10% van de patiënten in KEYNOTE-170 voorkwamen, waren hypothyreoïdie (8%), hyperthyreoïdie en pericarditis (elk 4%) en thyroïditis, pericardiale effusie, pneumonitis, artritis en acuut nierletsel (2%). elk).

Tabel 13: Afwijkingen in het laboratorium die verergeren ten opzichte van de uitgangswaarde die voorkomen bij ≥15% van de PMBCL-patiënten die KEYTRUDA ontvangen in KEYNOTE-170

Laboratorium test* KEYTRUDA 200 mg om de 3 weken
Alle graden † (%) Graad 3-4 (%)
Chemie
hyperglycemia 38 4
hypofosfatemie 29 10
Hypertransaminasemia ‡ 27 4
hypoglykemie 19 0
Alkalische fosfatase verhoogd 17 0
Creatinine nam toe 17 0
hypocalciëmie 15 4
hypokaliëmie 15 4
Hematologie
Anemie 47 0
leukopenie 35 9
lymfopenie 32 18
neutropenie 30 11
* Elke testincidentie is gebaseerd op het aantal patiënten met zowel de basislijn als ten minste één beschikbare laboratoriummeting: KEYTRUDA (bereik: 44 tot 48 patiënten)
† Beoordeling per NCI CTCAE v4.0
‡ Bevat verhoging van AST of ALT

Urotheliaal carcinoom

Cisplatine niet-subsidiabele patiënten met urotheelcarcinoom

De veiligheid van KEYTRUDA werd onderzocht in Studie KEYNOTE-052, een eenarmige proef waarbij 370 patiënten werden geïncludeerd met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom die niet in aanmerking kwamen voor cisplatine bevattende chemotherapie. Patiënten met een auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie nodig waren, kwamen niet in aanmerking. Patiënten kregen KEYTRUDA 200 mg elke 3 weken tot onaanvaardbare toxiciteit of radiografische of klinische ziekteprogressie.

De mediane duur van blootstelling aan KEYTRUDA was 2,8 maanden (bereik: 1 dag tot 15,8 maanden). De meest voorkomende bijwerkingen (gemeld bij ten minste 20% van de patiënten) waren vermoeidheid, musculoskeletale pijn, verminderde eetlust, obstipatie, huiduitslag en diarree. KEYTRUDA werd stopgezet vanwege bijwerkingen bij 11% van de patiënten. Achttien patiënten (5%) stierven aan andere oorzaken dan ziekteprogressie. Vijf patiënten (1,4%) die werden behandeld met KEYTRUDA ondervonden sepsis die leidde tot de dood, en drie patiënten (0,8%) leden longontsteking die leidde tot de dood. Bij 22% van de patiënten trad een bijwerking op die leidde tot onderbreking van KEYTRUDA; de meest voorkomende (≥1%) waren leverenzymstoename, diarree, urineweginfectie, acuut nierletsel, vermoeidheid, gewrichtspijn en longontsteking. Ernstige bijwerkingen traden op bij 42% van de patiënten. De meest frequente ernstige bijwerkingen (≥ 2%) waren urineweginfectie, hematurie, acuut nierletsel, longontsteking en urosepsis.

Immuungerelateerde bijwerkingen waarvoor systemische glucocorticoïden nodig waren, traden op bij 8% van de patiënten, bij 8% van de patiënten trad een hormonale suppletie op vanwege een immuungerelateerde bijwerking, en 5% van de patiënten had ten minste één steroïde dosis ≥ 40 mg oraal prednison-equivalent.

Tabel 14 geeft een samenvatting van de incidentie van bijwerkingen die bij ten minste 10% van de patiënten die KEYTRUDA kregen, optreden.

Tabel 14: Bijwerkingen Bij ≥ 10% van de patiënten die KEYTRUDA ontvangen in KEYNOTE-052

Tegengestelde reactie KEYTRUDA 200 mg om de 3 weken
N = 370
Alle cijfers * (%) Cijfers 3 - 4 (%)
Alle ongewenste reacties 96 49
Bloed- en lymfatische systeemstoornissen
Anemie 17 7
Maag-darmstoornissen
Constipatie 21 1.1
Diarree† 20 2.4
Misselijkheid 18 1.1
Buikpijn‡ 18 2.7
Verhoogde LFTs§ 13 3.5
braken 12 0
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsvoorwaarden
Vermoeidheid¶ 38 6
pyrexia 11 0.5
Gewicht verminderd 10 0
Infecties en parasitaire aandoeningen
Urineweginfectie 19 9
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust 22 1.6
hyponatriëmie 10 4.1
Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen
Musculoskeletale pijn # 24 4.9
arthralgie 10 1.1
Nier- en urinewegaandoeningen
Bloedcreatinine nam toe 11 1.1
hematurie 13 3.0
Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen
Hoesten 14 0
kortademigheid 11 0.5
Huid- en onderhuidaandoeningen
RashÞ 21 0.5
jeuk 19 0.3
Oedeem perifeer 14 1.1
* Beoordeling per NCI CTCAE v4.0
† Omvat diarree, colitis, enterocolitis, gastro-enteritis, frequente stoelgang
‡ Inclusief buikpijn, bekkenpijn, flankpijn, buikpijn lager, tumorpijn, blaaspijn, leverpijn, suprapubische pijn, buikpijn, pijn in de buik
§ Omvat auto-immune hepatitis, hepatitis, hepatitis toxisch, leverbeschadiging, toegenomen transaminasen, hyperbilirubinemie, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd alanine-aminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen, leverfunctietests verhoogd
¶ Omvat vermoeidheid, asthenie
# Inclusief rugpijn, botpijn, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale pijn, spierpijn, nekpijn, pijn in de extremiteit, spinale pijn
Þ Inclusief dermatitis, dermatitis bulleus, eczeem, erytheem, huiduitslag, rash macular, rash maculo-papular, huiduitslag jeuk, uitslag pustuleus, huidreactie, dermatitis acneiform, seborroïsche dermatitis, palmar-plantar erythrodysesthesie syndroom, huiduitslag gegeneraliseerd

Eerder behandeld urotheelcarcinoom

De veiligheid van KEYTRUDA voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom met ziekteprogressie volgend op platina-bevattende chemotherapie werd onderzocht in Studie KEYNOTE-045. KEYNOTE-045 was een multicenter, open-label, gerandomiseerde (1: 1), actief-gecontroleerde studie waarbij 266 patiënten KEYTRUDA 200 mg elke 3 weken ontvingen, of de chemotherapie van de onderzoeker (n = 255), bestaande uit paclitaxel (n = 84), docetaxel (n = 84) of vinflunine (n = 87) zie Klinische studies. Patiënten met een auto-immuunziekte of een medische aandoening waarbij systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie nodig waren, kwamen niet in aanmerking. De mediane duur van de blootstelling was 3,5 maanden (bereik: 1 dag tot 20 maanden) bij patiënten die KEYTRUDA en 1,5 maanden (bereik: 1 dag tot 14 maanden) ontvingen bij patiënten die chemotherapie kregen.

KEYTRUDA werd stopgezet vanwege bijwerkingen bij 8% van de patiënten. De meest voorkomende bijwerking die resulteerde in een permanente stopzetting van KEYTRUDA was pneumonitis (1,9%). Bijwerkingen die leidden tot onderbreking van KEYTRUDA kwamen voor bij 20% van de patiënten; de meest voorkomende (≥1%) waren urineweginfectie (1,5%), diarree (1,5%) en colitis (1,1%). De meest voorkomende bijwerkingen (die voorkwamen bij tenminste 20% van de patiënten die KEYTRUDA kregen) waren vermoeidheid, musculoskeletale pijn, pruritus, verminderde eetlust, misselijkheid en huiduitslag. Ernstige bijwerkingen traden op bij 39% van de met KEYTRUDA behandelde patiënten. De meest frequente ernstige bijwerkingen (≥2%) bij met KEYTRUDA behandelde patiënten waren urineweginfectie, pneumonie, anemie en pneumonitis.

Tabel 15 geeft een samenvatting van de incidentie van bijwerkingen die optraden bij tenminste 10% van de patiënten die KEYTRUDA kregen. Tabel 16 geeft een samenvatting van de incidentie van laboratoriumafwijkingen die optraden bij ten minste 20% van de patiënten die KEYTRUDA kregen.

Tabel 15: Bijwerkingen optreden bij ≥ 10% van de patiënten die KEYTRUDA ontvangen in KEYNOTE-045

Tegengestelde reactie KEYTRUDA 200 mg om de 3 weken
n = 266
chemotherapie *
n = 255
Alle graden † (%) Graad 3-4 (%) Alle graden † (%) Graad 3-4 (%)
Maag-darmstoornissen
Misselijkheid 21 1.1 29 1.6
Constipatie 19 1.1 32 3.1
Diarree‡ 18 2.3 19 1.6
braken 15 0.4 13 0.4
Buikpijn 13 1.1 13 2.7
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsvoorwaarden
Vermoeidheid§ 38 4.5 56 11
pyrexia 14 0.8 13 1.2
Infecties en parasitaire aandoeningen
Urineweginfectie 15 4.9 14 4.3
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust 21 3.8 21 1.2
Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen
Musculoskeletale pijn¶ 32 3.0 27 2.0
Nier- en urinewegaandoeningen
hematurie # 12 2.3 8 1.6
Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen
CoughÞ 15 0.4 9 0
Dyspneaβ 14 1.9 12 1.2
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk 23 0 6 0.4
rasha 20 0.4 13 0.4
* Chemotherapie: paclitaxel, docetaxel of vinflunine
† Beoordeling per NCI CTCAE v4.0
‡ Omvat diarree, gastro-enteritis, colitis, enterocolitis
§ Omvat asthenie, vermoeidheid, lusteloosheid
¶ Omvat rugpijn, myalgie, botpijn, musculoskeletale pijn, pijn in extremiteit, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletaal ongemak, nekpijn
# Inclusief bloedurine aanwezig, hematurie, chromaturie
Þ Inclusief hoest, productieve hoest
β Omvat dyspneu, kortademige inspanning, piepende ademhaling
een Omvat uitslag maculo-papulaire, uitslag genitale uitslag, uitslag erythematous, uitslag papulaire, uitslag jeuk, uitslag pustular, erytheem, uitbarsting van drugs, eczeem, eczeem asteatotic, dermatitis contact, dermatitis acneiform, dermatitis, seborrhoische keratose, lichenoid keratosis

Tabel 16: Laboratoriumafwijkingen verergerden ten opzichte van de uitgangswaarde, die voorkwamen bij ≥20% van de patiënten met een urotheliaal carcinoom die KEYTRUDA ontvingen in KEYNOTE-045

Laboratorium test* KEYTRUDA 200 mg om de 3 weken chemotherapie
Alle graden †% Cijfers 3-4% Alle graden †% Cijfers 3-4%
Chemie
Glucose verhoogd 52 8 60 7
Hemoglobine nam af 52 13 68 18
Lymfocyten afgenomen 45 15 53 25
Albumine verlaagd 43 1.7 50 3.8
Natrium verminderd 37 9 47 13
Alkalische fosfatase verhoogd 37 7 33 4.9
Creatinine nam toe 35 4.4 28 2.9
Fosfaat verminderd 29 8 34 14
Aspartaat-aminotransferase nam toe 28 4.1 20 2.5
Kalium verhoogd 28 0.8 27 6
Calcium verlaagd 26 1.6 34 2.1
* Elke testincidentie is gebaseerd op het aantal patiënten bij wie zowel de uitgangswaarde als ten minste één laboratoriumtestmeting ter plaatse beschikbaar was: KEYTRUDA (bereik: 240 tot 248 patiënten) en chemotherapie (spreiding: 238 tot 244 patiënten); fosfaat verlaagd: KEYTRUDA n = 232 en chemotherapie n = 222.
† Beoordeling per NCI CTCAE v4.0

Maagkanker

Onder de 259 patiënten met maagkanker die deelnamen aan Studie KEYNOTE-059, bedroeg de mediane blootstellingsduur aan KEYTRUDA 2,1 maanden (bereik: 1 dag tot 21,4 maanden). Patiënten met een auto-immuunziekte of een medische aandoening die immunosuppressie of met klinisch bewijs van ascites door fysiek onderzoek vereiste, kwamen niet in aanmerking. Bijwerkingen die voorkwamen bij patiënten met maagkanker waren vergelijkbaar met die bij patiënten met melanoom of NSCLC.

Baarmoederhalskanker

Van de 98 patiënten met baarmoederhalskanker die deelnamen aan Cohort E van Studie KEYNOTE-158, bedroeg de mediane blootstellingsduur aan KEYTRUDA 2,9 maanden (bereik: 1 dag tot 22,1 maanden). Patiënten met een auto-immuunziekte of een medische aandoening waarvoor immunosuppressie vereist was, kwamen niet in aanmerking.

KEYTRUDA werd stopgezet vanwege bijwerkingen bij 8% van de patiënten. Ernstige bijwerkingen traden op bij 39% van de patiënten die KEYTRUDA kregen. De meest frequent gemelde ernstige bijwerkingen waren anemie (7%), fistels (4,1%), bloeding (4,1%) en infecties behalve UTI's (4,1%).

Tabel 17 geeft een overzicht van de bijwerkingen die optraden bij tenminste 10% van de patiënten die KEYTRUDA kregen.

Tabel 17: Bijwerkingen Bij ≥ 10% van de patiënten met baarmoederhalskanker in KEYNOTE-158

Tegengestelde reactie KEYTRUDA 200 mg om de 3 weken
N = 98
Alle cijfers * (%) Cijfers 3 - 4 (%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsvoorwaarden
Vermoeidheid† 43 5
Pijn‡ 22 2.0
pyrexia 19 1.0
Oedeem perifere§ 15 2.0
Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen
Musculoskeletale pijn1 27 5
Maag-darmstoornissen
Diarree# 23 2.0
BuikpijnÞ 22 3.1
Misselijkheid 19 0
braken 19 1.0
Constipatie 14 0
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust 21 0
Vaataandoeningen
Hemorrhageβ 19 5
Infecties en parasitaire aandoeningen
Ütia 18 6
Infectie (behalve UTI) è 16 4.1
Huid- en onderhuidaandoeningen
Rashð 17 2.0
Endocriene aandoeningen
hypothyreoïdie 11 0
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn 11 2.0
Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen
kortademigheid 10 1.0
* Beoordeling per NCI CTCAE v4.0
† Inclusief asthenie, vermoeidheid, lethargie, malaise
‡ Inclusief borstpijn, kankerpijn, dysesthesie, dysurie, oorpijn, tandvleespijn, liespijn, lymfeklierpijn, orofaryngeale pijn, pijn, pijn van de huid, bekkenpijn, radiculaire pijn, stomaplaatspijn, kiespijn
§ Omvat oedeem perifere, perifere zwelling
Ś Inclusief artralgie, rugpijn, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale pijn, myalgie, myositis, nekpijn, niet-cardiale pijn op de borst, pijn in de extremiteit
# Inclusief colitis, diarree, gastro-enteritis
Þ Inclusief buikpijn, opgezette buik, buikpijn, buikpijn lager, buikpijn
β Inclusief epistaxis, hematurie, hemoptysis, metrorragie, rectale bloeding, baarmoederbloeding, vaginale bloeding
à Omvat bacteriële pyelonefritis, acute pyelonefritis, urineweginfectie, urineweginfectie bacterie, urineweginfectie pseudomonaal, urosepsis
è Inclusief cellulitis, Clostridium difficile-infectie, apparaatgerelateerde infectie, empyeem, erysipelas, herpes-virusinfectie, geïnfecteerd neoplasma, infectie, influenza, congestie van de onderste luchtwegen, longinfectie, orale candidiasis, orale schimmelinfectie, osteomyelitis, pseudomonasinfectie, luchtwegen infectie, tandabces, bovenste luchtweginfectie, uterusabces, vulvovaginale candidiasis
ð Inclusief dermatitis, uitbarsting van drugs, eczeem, erytheem, palmoplantaire erythrodysesthesiesyndroom, huiduitslag, huiduitslag gegeneraliseerd, rash maculo-papular

Tabel 18 geeft een samenvatting van de laboratoriumafwijkingen die voorkwamen bij ten minste 20% van de patiënten die KEYTRUDA kregen.

Tabel 18: Afwijkingen in het laboratorium verergerden ten opzichte van baseline bij> 20% van de patiënten met baarmoederhalskanker in KEYNOTE-158

Laboratorium test* KEYTRUDA 200 mg om de 3 weken
Alle graden † (%) Graad 3-4 (%)
Chemie
hypoalbuminemie 44 5
Alkalische fosfatase verhoogd 42 2.6
hyponatriëmie 38 13
hyperglycemia 38 1.3
Aspartaat-aminotransferase nam toe 34 3.9
Creatinine nam toe 32 5
hypocalciëmie 27 0
Alanine-aminotransferase verhoogd 21 3.9
hypokaliëmie 20 6
Hematologie
Anemie 54 24
Het aantal lymfocyten nam af 47 9
* Elke testincidentie is gebaseerd op het aantal patiënten bij wie zowel de basislijn als ten minste één laboratoriumtestmeting ter plaatse beschikbaar was: KEYTRUDA (bereik: 76 tot 79 patiënten)
† Beoordeling per NCI CTCAE v4.0

Andere laboratoriumafwijkingen die voorkwamen bij ≥10% van de patiënten die KEYTRUDA kregen, waren hypofosfatemie (19% alle graden, 6% graad 3-4), INR verhoogd (19% alle graden, 0% graad 3-4), hypercalciëmie (14% alle graden ; 2,6% graden 3-4), het aantal bloedplaatjes nam af (14% alle graden, 1,3% graad 3-4), geactiveerde partiële tromboplastinetijd verlengd (14% alle graden, 0% graad 3-4), hypoglycemie (13% alle Cijfers, 1,3% graden 3-4), witte bloedcellen afgenomen (13% alle cijfers, 2,6% cijfers 3-4) en hyperkaliëmie (13% alle cijfers, 1,3% cijfers 3-4).

HCC

Van de 104 patiënten met HCC die KEYTRUDA ontvingen in Studie KEYNOTE-224, was de mediane blootstellingsduur aan KEYTRUDA 4,2 maanden (bereik: 1 dag tot 1,5 jaar). Bijwerkingen die voorkwamen bij patiënten met HCC waren over het algemeen vergelijkbaar met die bij patiënten met melanoom of niet-kleincellig longcarcinoom, met uitzondering van een verhoogde incidentie van ascites (8% graad 3-4) en immuungemedieerde hepatitis (2,9%). Laboratoriumafwijkingen (graden 3-4) die zich met een hogere incidentie voordeden, waren verhoogde AST (20%), ALT (9%) en hyperbilirubinemie (10%).

MCC

Van de 50 patiënten met MCC die deelnamen aan Studie KEYNOTE-017, bedroeg de mediane blootstellingsduur aan KEYTRUDA 6,6 maanden (bereik 1 dag tot 23,6 maanden). Patiënten met een auto-immuunziekte of een medische aandoening waarvoor immunosuppressie vereist was, kwamen niet in aanmerking. Bijwerkingen die voorkwamen bij patiënten met MCC waren vergelijkbaar met die bij patiënten met melanoom of NSCLC.Laboratoriumafwijkingen (graden 3-4) die met een hogere incidentie optraden, waren verhoogde AST (11%) en hyperglycemie (19%).

immunogeniciteit

Zoals met alle therapeutische eiwitten is er het potentieel voor immunogeniciteit. De detectie van antilichaamvorming is in hoge mate afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de test. Bovendien kan de waargenomen incidentie van antilichaam (inclusief neutraliserend antilichaam) positiviteit in een assay worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder testmethodologie, monsterbehandeling, timing van monsterverzameling, gelijktijdige medicatie en onderliggende ziekte. Om deze redenen kan vergelijking van de incidentie van antilichamen tegen pembrolizumab in de hieronder beschreven studies met de incidenties van antilichamen in andere onderzoeken of met andere producten misleidend zijn.

Dalconcentraties van pembrolizumab interfereren met de resultaten van de elektrochemiluminescentie (ECL); daarom werd een subset-analyse uitgevoerd bij de patiënten met een concentratie van pembrolizumab onder het tolerantie niveau van het geneesmiddel van de anti-product antilichaamassay. In klinische studies bij patiënten die werden behandeld met pembrolizumab in een dosis van 2 mg / kg elke 3 weken, 200 mg elke 3 weken of 10 mg / kg elke 2 of 3 weken, 27 (2,1%) van 1289 evalueerbare patiënten positief getest voor behandeling -emergente anti-pembrolizumab-antilichamen waarvan zes (0,5%) patiënten neutraliserende antilichamen tegen pembrolizumab hadden. Er waren geen aanwijzingen voor een veranderd farmacokinetisch profiel of verhoogde infusiereacties met ontwikkeling van antipembrolizumab-bindende antilichamen.

Populaire Berichten 2020

Nieuws - Cinryze
Nieuws - Pagina niet gevonden

Populaire Categorieën

Top